胰岛素瘤

并发症：当患者有多发内分泌腺瘤(胰岛素依赖型)，可并存垂体瘤、甲状腺瘤、肾上腺瘤和甲状旁腺功能亢进症。在临床上除低血糖症状外，尚有头痛、骨痛、多尿等症状。

实验室检查：

    定性诊断：

    1.Whipple三联症  ①空腹时具有低血糖症状和体征；②血糖浓度在2.78mmol/L(50mg/dl)以下；③静脉注射葡萄糖后症状立即缓解。

    2.国内总结出五联症  ①饥饿或劳累后突然发生低血糖；②空腹或发作时血糖＜2.78mmol/L(50mg/dl)以下；③不能耐受禁食；④在良好的健康状况下发病；⑤口服或注射葡萄糖后症状迅速消失。这些传统的诊断方法和不具有特殊检查的基层医疗单位，目前还在应用，而且仍具有提示诊断的实用价值。

    3.饥饿试验  临床症状不典型，空腹血糖＞2.8mmol/L(50mg/dl)者方可做此试验。每4～6h测定1次血糖、胰岛素和C-肽水平。如低血糖发作严重时，当血糖≤2.5mmol/L(45mg/dl)应即刻终止试验，并静脉注射50%葡萄糖60～80ml。尤其伴有肝病和垂体-肾上腺功能减退者亦可诱发严重低血糖，必须警惕。一般在禁食12～18h后可诱发低血糖发作；禁食24h阳性率为85%；禁食48h阳性率为95%以上。禁食72小时为98%，增加运动诱发低血糖，尤其是血糖水平下降，而血浆胰岛素水平不下降，具有诊断意义。如经72小时禁食而仍未诱发低血糖者，可除外本病。此试验必须在严密观察下进行，并备好抢救措施，防止发生意外。

    4.口服葡萄糖耐量试验(OGTT)  多次测定空腹血糖，而且＜2.8mmol/L(50mg/dl)，则对胰岛素瘤有重要诊断价值。一般认为在服糖后1小时呈早期低血糖症，或2～3h出现低血糖并一直呈低平曲线时，这是因为胰岛素分泌增多，使血糖迅速被转化和利用。胰岛素瘤或胰岛组织增生时，具有自主性分泌，可能时而多，时而少，甚至暂停止分泌时，使受抑制的正常B细胞功能尚未恢复，此时可能出现糖尿病曲线，必要时静脉内留置针头，30min取血标本1次，连续5小时。

    5.胰岛素和胰岛素原测定  除空腹及发作时血糖低于2.2mmol/L(40mg/dl)外，可采用下列试验：

    (1)空腹发作时血浆胰岛素测定：正常人空腹静脉血浆胰岛素浓度，一般在5～20mU/L范畴内，很少超过30mU/L。但本病常有自主性分泌的高胰岛素血症，当病人于清晨空腹12～14h后约80%者可出现低血糖症并伴相对较高的血浆高胰岛素水平。对既有低血糖症又有高胰岛素血症的病人，血浆C肽测定有助于区分外源性胰岛素引起的人为的医源性低血糖症。胰岛素瘤95%患者C肽水平≥300pmol/L。然而低血糖症由于磺脲类药物引起者，不能用C肽测定排除。尿中这些药物的检测是必须的。但肥胖症、肢端肥大症、皮质醇增多症、妊娠后期、口服避孕药等可致高胰岛素血症。胰岛B细胞瘤性低血糖时，大多数胰岛素原水平升高，尤其是低血糖病人在测定胰岛素和C肽数据出现不一致时，测定胰岛素原是非常必要的，对鉴别内源性胰岛素和外源性胰岛素所致低血糖症是有诊断价值的。但不能仅仅胰岛素原升高，而做出低血糖症的诊断。

    (2)胰岛素释放试验：以判断胰岛B细胞功能状态，可采用口服75g葡萄糖后做糖耐量试验，在每次测血糖水平同时取血测胰岛素水平。本病糖耐量曲线大都属低平，但胰岛素曲线相对较高，如各时点中其中1点高峰超过150mU/L则有助于本病的诊断。也可采用25g葡萄糖静脉注射法葡萄糖耐量试验，如曲线示胰岛素水平在各时点中其中1点高峰超过150mU/L，亦支持此病诊断。由于胰岛素瘤分泌胰岛素可以是间歇性的，可疑病人需要定期重新检查。各种疾病患者的糖耐量曲线可显著不同(图1)。

其他辅助检查：

    1.医学影像学诊断。在定位诊断之前，应在生化诊断重复评价之后，进一步证实是必要的。

    B超检查：虽然安全，但因肿瘤体积小，定位不到50%，在手术探查时可采用术中超声检查有助进一步诊断。开腹术中用超声探针直接对准胰腺能更好地区别肿瘤及正常组织；CT，MRI检查相对诊断率较高； CT与MRI：对于直径大于2cm的胰岛素瘤，CT的检出率可达60%以上，对于直径小于2cm的肿瘤，虽然CT的定位能力比B超略强，但其敏感性仍只有7%～25%；敏感性的高低与机型和检查方法有关。用CT检查胰岛素瘤时必须增强扫描，而且尽可能采用增强后的动态扫描，只有这样才可能使一些小的胰岛素瘤因明显的强化而被检出。虽然CT的检出率并不高，但由于属非创伤性检查，而且能同时发现多发病变和肝转移，故是目前胰岛素瘤手术前定位最常用的方法之一。就目前临床上的比较表明，MRI对胰岛素瘤的定位能力尚不如CT，其敏感性为20%～50%；对肝转移的检出率也不及CT，故一般不用MRI做术前定位检查。选择性功能造影对定位有帮助，但此方法有血管损伤；腹腔血管造影缺乏敏感性。

    2.选择性经皮肝静脉取血样与血浆胰岛素测定相结合，通过胰岛素梯度变化对明确胰头、体、尾局部的高胰岛素血症已被临床应用。①必须具有选择静脉导管插入手术的经验。②术后使腹腔内出血、感染、胆汁泻漏的发病率高。③对有些不常见病例，如多发性腺瘤伴增生，用这种方法尚不能确切定位。在脾及门静脉系统取样时，由于该处血流速度快，血样被稀释，造成血浆胰岛素低的阴性结果。④取样前使用抑制胰岛素分泌的药物至少停药24小时，才能使病人低血糖再发。

    3.内镜式超声显像技术(endoscopic ultrasonography)。这一技术可以是手术前最好的显像技术，大约可以确诊95%的胰腺内胰岛细胞瘤，但它需要相当熟练的操作技术人员。胰腺放射性核素扫描、内镜逆行胰胆管造影、数字减影等技术均有助于此瘤的诊断。

    4.最近，用标记¹²⁵Ⅰ-酪氨酸复合物的8肽做为扫描药物，定位胰岛细胞瘤及其转移灶，发现其具有特殊的生长抑素受体。这种方法在术前对肿瘤定位可能有帮助。

诊断：

    1.空腹及发作时低血糖  低血糖的典型表现为Whipple三联症：

    (1)空腹和运动可诱发低血糖的发生。

    (2)发作时血糖低于2.8mmol/L(50mg/dl)。

    (3)供糖后低血糖反应很快减轻或消失。

    2.胰岛素和C肽不适当分泌过多  正常人空腹胰岛素在172pmol/L(24µU/ml)以下，胰岛素瘤患者超过正常。一般采用胰岛素释放指数作为诊断指标。

    (1)胰岛素释放指数=[血浆胰岛素(µU/ml)]/[血浆葡萄糖(mg/dl)]，正常人＜0.3，胰岛素瘤患者＞0.4，可在1.0以上。

    (2)胰岛素释放修正指数=[血浆胰岛素(µU/ml)×100]/[血浆葡萄糖-30(mg/dl)]，正常人＜50µU/mg，＞85µU/mg提示本病。

    (3)C肽测定：血糖、胰岛素测定可同步进行(有条件或必要时检查)。

    3.饥饿试验(禁食试验)  必要时进行。胰岛B细胞瘤患者禁食12～18小时后，约有2/3的病例血糖可降至3.3mmol/L以下，24～36h后绝大部分患者发生低血糖症(血糖＜2.8mmol/L，而胰岛素水平不下降)。如禁食72小时不发生低血糖症者，可排除本病。

    此试验应在医生监护下进行，一旦出现低血糖症状应立即取血分别测血糖和胰岛素，同时给患者进食或注射葡萄糖并终止试验。

    4.刺激试验

    (1)葡萄糖刺激胰岛素释放试验(行4小时OGTT，同时测定血糖和胰岛素)，如胰岛素高峰超过150µU/ml为阳性。

    (2)甲苯磺丁脲(D860)刺激试验，胰高糖素试验，可刺激胰岛素大量分泌而诱发低血糖，对病人比较危险，应严格掌握适应证，并在医生监护下进行。

    (3)C肽抑制试验：要时进行(略)。

    5.定位检查

    (1)影像检查：超声和CT、MRI有助于肿瘤的定位诊断；但大部分肿瘤的瘤体较小(直径5.5～10mm)，可采用选择性腹腔动脉血管造影来进行术前定位。有条件可经皮肝穿刺插管做胰腺分段取血，测定胰岛素和C肽等。

    (2)对疑有多发性内分泌腺瘤病患者，应做相应部位的定位检查及相关的实验室生化检查和激素测定。

    6.除外其他原因引起的低血糖  根据病史、症状、体征、实验室检查，与功能性低血糖、严重肝脏病变、其他部位癌肿及药物引起的低血糖鉴别。